Víme, jak imunitní systém octomilek hospodaří s energií. Jednou by to mohlo pomoci lidem s rakovinou, říká Doležal

Pokud bude mít imunitní systém málo energie, nebude schopen efektivně bojovat proti infekcím. To dává smysl. Ale když ho naopak zaplavíme energií? Paradoxně tím můžeme začít sytit patogen, který se stane nebezpečnější. Takové jsou výsledky týmu Laboratoře molekulární integrativní fyziologie drozofily Jihočeské univerzity, o kterých si s námi povídal její vedoucí, biolog Tomáš Doležal.

---

reklama

---

Jestli to chápu, Vy tu vlastně současně bádáte nad imunologií i biochemií?

Dříve to byly dva separátní světy: lidé ve vědě se buď věnovali studiu metabolismu, tedy aplikované biochemii. Zajímali se o to, jak organismy získávají energii a jak s ní hospodaří. A pak tu byli imunologové, kteří bádali čistě nad imunitními reakcemi, tedy tím, jak se organismus brání. Například kdy se buňky imunitního systému aktivují, na základě čeho rozeznávají bakterie a jak je likvidují. Teprve nedávno se ukázalo, jak moc jsou tyto dva světy propletené a navzájem spolu souvisí. Geny, které tady na octomilkách zkoumáme, mají co do činění s regulací energie a zároveň s imunitním systémem.

Takže se zajímáte o to, jak buňky hospodaří s energií?

Představte si třeba energetický metabolismus obyčejné svalové buňky. Ta je schopna za běžného provozu získávat energii velmi efektivním způsobem. S využitím těch malých továrniček buněčných mitochondrií je schopna produkovat na jednu molekulu glukózy 36 molekul ATP. Jenže když to přeženeme, zatížíme ji vytrvalostním během a nedodáme ji dostatek kyslíku? Buňka přestane posílat glukózu až do mitochondrie, a začne místo toho vyrábět laktát. Z jedné molekuly glukózy pak vyrobí jen dvě molekuly ATP.

Proč by něco tak nehospodárného buňka dělala?

Ta méně efektivní výroba je totiž mnohem rychlejší, a v krizi příhodnější. Je to sice o poznání méně výnosné, ale pokud máte dostatek glukózy, problém to není. A podobně se chovají aktivované imunitní buňky a také buňky nádorové. Obě sice mají teoretickou možnost vybrat si cestu efektivní produkce energie, ale slušně řečeno se na to vykašlou. Preferují tu méně efektivní, ale zato mnohonásobně rychlejší variantu. I když to vede k výrazně větší spotřebě energie, která vás může „vyhladovět“.

Rychlost volí jen proto, že je to snadnější?

Kdepak, pokud není imunitní buňka aktivovaná, chová se velmi skromně a hospodárně. Energii získává efektivní cestou. Situace se změní v případě její aktivace, při propuknutí infekce. Pokud má imunita dobře fungovat, musí být odpověď rychlá. Aktivovaná imunitní buňka se už nemůže zdržovat efektivní výrobou energie. A tak raději „sežere“ všechny zásoby a rychle jedná. To je ten hlavní důvod, proč je vlastně aktivovaný imunitní systém tak energeticky náročný.

Imunitní buňce její nehospodárné a nezodpovědné počínání v době krize můžeme odpustit, protože v době její aktivace jde celému organismu často opravdu o život. Pokud nevyřeší infekci hned, může z toho být zásadní komplikace. Lidské tělo je navíc na tyto nečekané energetické výdaje dobře připraveno, a je schopno přežít až tři týdny bez zásob, zatímco veškerou energii spaluje provoz imunitního systému.

Může to být problém?

Problémy nastávají, když nemoc trvá déle, než na kolik tyto zásoby stačí. Třeba při chronických zánětech. Aktivovaná imunita totiž neustále posílá organismu zprávu: neukládejte nic do zásob, všechno to rovnou posílejte nám. Takhle třeba funguje cukrovka, při které lidé trpí hyperglykémií a mají inzulinovou rezistenci. Jejich imunitní systém křičí na tělo: „Všechnu energii sem!“

Podstatné je, že dobře fungující aktivovaný imunitní systém po zdolání infekce pochopí, že už není třeba udržovat stupeň nejvyšší pohotovosti, a znovu přejde na klidový, efektivnější režim hospodaření s energií. A právě poznání těchto regulačních mechanismů, které dokáží včas nastartovat či zbrzdit aktivované imunitní buňky, jsou teď hlavní náplní naší práce.

Zmínil jste nádorové buňky. Ty také hospodaří v neefektivním režimu?

Ano, nádorová buňka se tuhle fintu naučila také. Ale je sobecká, a tak vás doslova sní zevnitř. To je důvod, proč pacienti s rakovinou trpí tou absolutní vyčerpaností a ztrátou energetických zásob. Nádor si ji usurpuje pro sebe. Chřadnou, jsou sešlí, což může být překážkou další léčby. Léčba nádorů je jedna věc, ale když vám pacienti umírají pod rukama z vyčerpání? Kdyby se je nějak podařilo primárně metabolicky srovnat, to by byla jiná. Tyhle mechanismy ale zatím nejsou u lidí dobře prozkoumané, jsou totiž velmi složité. A ta naše moucha nám teoreticky ukazuje směr, na co by se dalo konkrétněji podívat.

Tedy zpátky k titěrným mouchám. Proč právě ony?

To, že jsou aktivované buňky imunitního systému na provoz energeticky náročné, se už ví a je dobře prozkoumáno. Sehnat pár imunitních buněk, a odděleně je budete zkoumat, dnes těžké není. Ale velmi málo se ale ví o tom, jak si vlastně imunitní systém zbytku organismu o energii řekne. Stejně tak se ví jen relativně málo o tom, jak ta regulace funguje na úrovni celého organismu. A to už není sranda, protože to musíte zkoumat „uvnitř“ daného organismu.

Potřebujete totiž vidět komunikaci mezi jednotlivými buňkami, tkáněmi, mezi celými orgány. A to prostě u velkého savce není jednoduché.

Proto titěrné, ale jednoduché a dobře prozkoumané octomilky. Ta moucha má ve zjednodušené podobě 75 % genů shodných s člověkem. To, jak se buňka mouchy a člověka chová, je často dost podobné. Musíme respektovat, že to je pořád jiné zvíře, ale práce s ní nám pomáhá odhalit základní koncepty, chcete-li principy fungování. Rozdíl je pochopitelně i v nákladech na výzkum. Čtyři stovky různých linií octomilek se mi v laboratoři vejdou na jednu polici. Pokud bych bádal na násobně komplikovanějších myších, musel bych tu mít farmu.

Jak jste přišli na to, že by se energetický metabolismus imunitních buněk dal dobře zkoumat na nich?

Před časem jsme našli v tom jejich metabolickém systému molekulu, která u nich reguluje energii. Prostě když je energie nedostatek, tak tato molekula zprostředkuje přesmyk, a výrazně utlumí její spotřebu periferními tkáněmi. Nás pochopitelně zajímalo, kdy k tomuto přesmyku dochází. A ukázalo se, že je to při imunitní reakci. Zjistili jsme tedy, že vůbec takový systém regulace existuje, a co jej dále ovlivňuje. A že jej řídí samy imunitní buňky.

A která že molekula dokáže učinit onen přesmyk?

Je to molekula adenosinu, která je vyplavována samotnými imunitními buňkami. To ona „zavolá“ na zbytek organismu, aby nespotřebovával energii a nechal ji dostupnou pro imunitní systém.

Jak to celé vlastně funguje?

Na začátku je aktivovaná imunitní buňka sobecká, protože vyplavením adenosinu si říká o vyšší přísun energie. Zajistí si privilegované zásobování, ale sama poté dokáže svou sobeckost zregulovat zpátky do normálu. To uvidíme, když zabráníme vyplavování této molekuly anebo vypneme reakci organismu na její signalizaci. Pokud přesmyk nenastane, aktivované imunitní buňky nedostanou dostatek energie, a organismus je tím pádem v háji. A další pak souvisí s pokusy na modelových organismech, třeba na parazitických vosičkách. Nebo na cílených bakteriálních infekcích.

Povídejte…

Parazitické vosičky nabodávají vajíčko do larev mouchy. Když se imunitní systém larvy není schopný tohoto parazita včas zbavit, tak se z vajíčka vyvine jedinec, který kuklu hostitele vyžere zevnitř. Imunitní systém larvy tedy musí v jednom jediném dni vyprodukovat opravdu velké množství speciálních imunitních buněk, které to zanesené vajíčko parazitické vosičky obalí a do druhého dne zničí. Pokud reakce není dostatečně robustní a rychlá, tak už je pro larvu mouchy pozdě. Je to tak půl na půl. Někdy vyhraje larva mouchy, jindy vetřelec. Ale je to fajn. Můžeme s nimi libovolně manipulovat, vypínat a zapínat jejich geny, jak se nám zlíbí. Můžeme se ptát: „Co dělá tenhle gen?“ Pak ho můžeme zapnout nebo vypnout, případně zapnout jen v určitých buňkách organismu. Třeba v těch imunitních. A sledovat, co to udělá s imunitní reakcí. Bude odpověď rychlejší, nebo pomalejší? A co to udělá s metabolismem? A v řádu hodin máme odpovědi.

A jak vám při studiu metabolismu imunitního systému pomáhají bakteriální infekce?

Zkoušíme velmi precizně napíchnout muškám do zadečku bakterie streptokoků či listérií. Ony ty bakterie jsou spíše lidskými patogeny, ale výsledek je podobný. Imunitní systém octomilek s nimi musí bojovat. U streptokoků je to taková ta klasická akutní infekce, kterou ta moucha buď převálcuje imunitními buňkami, nebo prohraje. U listérií je to spíš chronická infekce, které se už zbavit nemůže. Bakterie se v tomhle případě schovávají uvnitř buněk, a proto uniknou sežrání. Tam je jen otázkou času, kdy na to pojde. A tady bylo zajímavé sledovat, jak na to reaguje jejich imunitní systém, když s ním geneticky manipulujeme.

Jsem napjatý, ale mám pocit, že pro mouchy to dobře nedopadne…

První odpověď je zřejmá: když vypneme vyplavování adenosinu, výsledkem bude méně energie a snížení účinnosti imunitního systému. Ale když tento signál umocníme, a tím zpřístupníme imunitním buňkám více energie? Ukázalo se, že v případě streptokoka může navýšení přísunu energie částečně pomoci. Imunitní systém byl zprvu efektivnější. U listérie to bylo horší. Vzhledem k tomu, že moucha s touto chronickou nákazou prakticky nemůže bojovat, dopadlo to s ní špatně. Nehospodárné nakládání s energií ji oslabovalo, a zvýšení přísunu energie paradoxně prospívalo i samotné bakterii. To víte, když tam ve velkém organismus lifruje energii, tak z toho profituje i listérie.

Imunitní systém potřebuje na začátku energii, aby mohl dobře bojovat s infekcí. Ale když včas neutlumíte přísun energie, začnete vlastně pomáhat bakterii. Což je taky špatně. Ve finále ale potřebujete přísun té energie také utlumit, regulovat, protože imunitní systém nemůže dočista vyhladovět organismus. A vidíte, narazili jsme na další mechanismus, který ovlivňuje signál zprostředkovaný molekulou adenosinu, a po čase přísun energie utne. Takže je to takový hezky vybalancovaný systém, který sice není úplně super-optimální, ale funguje pro všechny situace. Nepřežene to, ale ani nedává málo.

Čím mohou tyto závěry přispět lidem?

Náš výzkum možná pomůže navést lidi, kteří se zabývají klinickým výzkumem nádorového bujení na to, co by je mohlo posunout dál. Velmi teoreticky to může řešit některé otázky problematiky léčby nádorového bujení. Minimálně by to mohlo poukázat na cestu, proč mají pacienti s nádorem takový problém. Aby se je podařilo stabilizovat, aby nechřadli a mohli ustát vlastní léčbu nádorů. Ale nepřehánějme ani nepředbíhejme událostem. Naše výsledky se zatím nedají aplikovat na člověka. Mouchy nám jen ukazují cestu. Pokud se správně nasměrujeme, může to mnohonásobně akcelerovat výzkum. Podobnost genomu mouchy octomilky a člověka je velká, ale nesmíme zapomínat, že je to pořád jen moucha.

---

reklama

---